药物稳定性试验的相关说明

药物稳定性试验的相关说明

 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验。影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件，同时验证处方的合理性和分析方法的可行性；加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件；长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果，明确药品稳定性的变化情况，确定药品的有效期；应该说长期留样试验是稳定性试验的核心。

但是，药物研发是一个系统工程，从研究、开发到生产上市，要经历许多个阶段，包括基础研究、模型的建立与开发、临床前研究、临床试验，以及注册审批与生产上市等阶段，药学研究则要经历由小试、中试到大生产逐级放大的过程，如何认识不同研发阶段不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义，以及不同规模样品稳定性试验结果对确定或推算产品有效期的价值，是我们药品研发者和评价者应思考的问题。另外，稳定性试验的考察指标主要包括外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质等方面，那么，这些考察指标变化到什么程度仍被认为是稳定的，这个限度是确定药品有效期的关键。下面就不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义；如何判断药品的外观性状、理化性质、化学性质和微生物性质是否发生变化；如何确定或推算药品的有效期；以及确定药品的有效期时需注意的问题等方面谈一谈自己的看法，与业内人士共同交流和探讨。

1  不同规模样品进行稳定性试验的目的和意义

在药物研发的早期阶段，药学研究还在进行不同处方剂型的比较研究，无法提供不同批次，不同生产规模样品的完整的稳定性试验数据。小试样品应进行影响因素试验、加速试验和长期留样的稳定性试验。影响因素试验考察一批样品，时间是10天；加速和长期留样试验样品的批次和时间不作硬性规定，重点关注加速试验的结果，以及与长期留样试验结果的比较，稳定性研究结果应能确保样品在相应研发期间质量的稳定性。

随着药品研发的进程，研究用样品的需要量不断增大，处方工艺基本确定，工艺在不断地放大，研究者需对工艺放大的样品进行相应的药学研究，包括稳定性研究。此时，应对三批拟上市包装中试或中试以上规模的样品进行加速试验和长期留样试验，时间应能保证相应研发期间样品的质量符合要求。

药品申请注册时，应提供三批拟上市包装中试或中试以上规模样品加速试验和长期留样试验资料，加速试验6个月，长期试验至少12个月，其结果为确定药品的包装、贮藏条件和药品的初步有效期提供。

药品上市后，继续对生产规模的样品进行长期留样的稳定性试验，以确定产品的实际有效期。

2 理化性质变化的判断

这里所说的理化性质是指药品的物理化学性质，通常包括理化常数、酸碱度（pH值）、脆碎度、崩解时限、融变时限等。

迄今为止，还没有找到反应动力学与理化性质的数学关系，故用反应动力学推算药品理化性质的变化是不可能的。目前认为，在加速试验中没有变化的测试项目，在长期留样条件下也不会发生变化。

另外，为理化性质变化确定限度也是一项非常困难的工作，尤其是我们不清楚这些理化性质的变化对药物的生物利用度是否有影响。

综上，判断理化性质是否发生变化主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中规定的限度和药典通则的相关规定。

3  外观性状变化的判断

我们经常碰到的情况是外观性状发生了变化，但主药含量和/或降解产物没有变化，这表明药品中的有效成分没有损失，如果该变化在质量标准中外观性状规定的范围内，且不影响产品的质量和疗效，则应在标签中注明：“在存储过程中药品可能会发生一些外观的变化，但这些变化不会影响产品的质量和疗效”。

如果产品的外观性状发生了变化，且超出了质量标准中外观性状规定的限度，例如：颜色由微黄色变为黄色，颜色的上限就是黄色，而且可以被确定（尽可能使用比色图），则应判断药品失效。

也就是说，判断药品外观性状是否发生变化，主要依据药品的质量是否发生变化，以及质量标准中外观性状的描述和规定的范围。

4  化学性质变化的判断

在大多数情况下，主药含量可以根据加速试验的结果用反应动力学的方法推算出来，将主药含量限度定为在整个有效期内不低于标示量的90%目前也被普遍接受，当然，10%的含量变动范围仅仅适用于主药降解产物的安全性可以接受的情况。

反应动力学是推算药品有效期的有力工具。不管进行推算的数据来自加速试验还是长期留样试验，都必须根据C＝f（t）的图表确定样品的反应动力学类型（零级，一级，二级……）；然后，根据不同气候区温度（21℃、31℃和41℃，某些情况下4℃）推算主药的含量，在由此得出的主药含量变化的曲线图上，沿平行X轴方向在主药含量90%处作一条直线，曲线和直线的交叉处即是不同气候区药品的推算有效期。

如果在温度和主药含量间没有找到相应的数学关系，或者药品性质的改变有时间依赖性，则只能对稳定性试验数据进行回归分析确定产品的有效期，而不能推算药品的有效期。此时，长期留样试验的时间和结果就是决定产品有效期的*依据。

5  微生物性质变化的判断

对非无菌制剂，应对其中的微生物进行控制。对处方中不含防腐剂的产品，判断微生物性质是否发生变化主要依据药典通则的相关规定。对处方中含有防腐剂的产品，则应控制防腐剂的含量，确保其在产品有效期内都能发挥作用；防腐剂的含量变化不受标示量90%的限制。对无菌制剂，应进行容器密封性挑战试验，以确保产品在有效期内达到无菌要求。但是，微生物性质不能从1～2批样品的研究结果进行外推，因为微生物的影响因素很多：如活性成分、辅料、生产环境和包装等均可影响产品的微生物性质，这一点应特别注意。